摇摆在狂躁和抑郁两个极端之间:躁郁症患者失调的生理时钟

如同「时差」是大脑的生理时钟跟不上飞机往返不同时区的速度所造成的不适,「季节性情感障碍」可以简单说是因为生理时钟跟不上因季节光照时间的更换,而导致的心情抑郁,勾勒出情绪与生理时钟密切的关系。

摇摆在狂躁和抑郁两个极端之间:躁郁症患者失调的生理时钟

今天我们要来简单介绍另一种情绪障碍的精神疾病。这个复杂的精神疾病非常的顽皮,不会让患者一直处于抑郁的状态(图1);相反的,患者有段时间会精力充沛且情绪高昂,但一段时间后情绪会急转直下,转为抑郁低落,甚至开始自我厌恶,如同坐在心境的秋千,荡往天堂与地狱的两个极端。这个玩弄人心于股掌间的疾病就是躁郁症(Bipolar disorder),由2个极端情绪「狂躁」与「抑郁」组合成的复杂精神疾病。

图1.心情如果无法正常的调节,就可能摆向抑郁(右)或狂躁(左)的极端。
图1.心情如果无法正常的调节,就可能摆向抑郁(右)或狂躁(左)的极端。图中每个小方块都是一个心情的转变,从极度狂躁到极度抑郁。不同于单极的抑郁症的患者的症状集中在右边,有些精神疾病的患者,如循环性精神失调症与躁郁症的患者,情绪会在两极中间摆荡。注意,虽然类似,但是循环性精神失调症的摆荡幅度,没有躁郁症患者这么剧烈。图片取自此。

大部分躁郁症患者多为2个亚型(图2),而其中主要的差别是,第一型的躁郁症患者会表现出更为极端的狂躁症状。躁郁症就像是情绪放大镜,病患的情绪震荡的幅度比一般人来得剧烈。

狂躁状态下的患者有着极端兴奋的情绪,对自己信心满满,表现出来的行为充满活力且冲动,性欲高昂、易分心且自制能力低。而高昂的情绪加上低度的自制能力,也可能让患者易怒而具有攻击性,或是在更严重的情况下,产生妄想、幻觉等认知上的扭曲。

当从狂躁的状态转为抑郁时,患者所感知到的世界是直接颠覆过来的:这个世界转为忧忧的灰色,患者无法对事物感到动力,精神倦怠且没有食欲,自我厌恶的情绪越来越严重。就像图2A的卡通图所示,躁郁症患者的2个情绪状态,会让人觉得简直像是2个全然不同的人格在同一个身体里。

图2.躁郁症患者受疾病摆荡的影响而似有全然相反的人格与主要两个亚型的区别。
图2.躁郁症患者受疾病摆荡的影响而似有全然相反的人格与主要两个亚型的区别。(A)图2A中左侧是躁郁状态,而右侧是抑郁状态。狂躁状态下的患者具有兴奋/冲动的情绪波动与较为乐观的价值观;相反的,当处于抑郁状态时,患者情绪低落,容易有自杀的念头。(B)第一型(Bipolar I)与第二型(Bipolar II)在情绪摆荡的振幅(由上往下为躁郁到抑郁的变化)与时间(从左到右)分配图。第一型患者的狂躁状态更为严重,而停留于抑郁状态的时间也较第二型久。图A取自于此;图B取自于此。

不幸的是,躁郁症患者清醒时要对抗情绪带来的煎熬,到了夜晚还要因疾病而有的睡眠障碍受到折磨。对于照顾他们的人也是一样的,白天辛苦照顾患者起居,晚上睡不好的患者也会连带影响亲友的休息。我们都知道生理时钟与睡眠恒定(注)彼此相辅相成,其中一个如果出了问题,都可能导致睡眠障碍。关于躁郁症对于睡眠的影响已经在另一篇文章介绍,因此这篇文章将着墨于生理时钟的观点。

有许多证据显示躁郁症患者的生理时钟已经失调。比如说,健康的人的体温变化在日与夜有着显著的不同(白天高晚上低),而躁郁症患者的体温变化的节律相较之下就减弱许多(如下图)。

图3. 躁郁症患者一天24小时的体温监测。
图3. 躁郁症患者一天24小时的体温监测。图中灰色的方块(晚上10点30到早上6点30)是睡觉的时间。黑色线(–)是治疗后的患者的体温变化,而带有方块的曲线(■)是处于抑郁状态的患者。由图中可以观察到,抑郁的患者的体温白天与晚上之间的差异减少,表示体温的节律的振幅(amplitude)减弱。每组各有8位受测者。图片修改自Souetre et al. 1988。

除了体温以外,另一个例子是褪黑激素的变化。褪黑激素是大家耳熟能响、与生理时钟息息相关的荷尔蒙之一。褪黑激素在我们体内的浓度一般来说是白天低而晚上高。研究发现,躁郁者患者的褪黑激素的浓度,比健康的人来得低;而且有些研究指出,褪黑激素分泌的时间,可能随患者的心情状态而有提前或延后的现象。

更具体的说,当躁郁症患者处于狂躁状态时,体内的褪黑激素的分泌时间相较于健康的人会提早;而当患者处于抑郁状态时,褪黑激素的分泌时间比健康的人来得晚,且浓度更低。褪黑激素不正常的节律可能也间接解释了为什么患者的睡眠/清醒节律如此紊乱。

由于生理时钟与睡眠调控的机制是如此的密切相扣,对于研究员而言,始终要面对一个问题:究竟生理时钟之于抑郁症状的影响是来自生理时钟本身,还是因为生理时钟紊乱而睡不好的间接产物?

在Johns Hopkins的研究团队利用极端的光照环境,试图回答这个根本的问题。他们将实验鼠置于3.5小时光亮与3.5小时黑暗的光周期,并观察老鼠的行为变化。这相当于让实验鼠的「一天」从24小时直接缩短至7小时;也就说,每7小时就是一个日夜交替。

在这个极端的日夜交替节奏下,生理时钟是跟不上环境的变化的,所以生理时钟处于不停调整的不稳定状态。但是,由于睡眠债的累积(睡眠恒定的调节),实验鼠每天还是会感到疲累而去困。最后的结果就是,在一天7小时的环境下,老鼠的睡眠会单纯依赖「睡眠压力」而不受生理时钟的调控。这个团队举证在这样的环境下,老鼠的总睡眠时数与REM睡眠时数,与在一天24小时的正常环境下没有不同。

既然有了能够「分离」生理时钟与睡眠恒定的工具(1天7小时的环境),现在就要回答到底生理时钟本身的紊乱,会不会导致抑郁的症状。

在行为学的实验方法中,有一种方法是纪录实验鼠的「求生意念」作为评量老鼠抑郁状态的方法。在符合动物福利的条件下,研究员会轻轻的将实验鼠引进一个温水游泳池中(水温25度以免实验鼠失温),进行6分钟的行为观察纪录。实验鼠都是游泳高手,它们不会溺毙,但它们也不爱玩水,所以会不停的游泳希望找到一个能立足的地方。但是有抑郁症状的实验鼠会放弃的很快,于是就一颗小鼠头漂浮在水面上,而水面下的四足会完全放弃挣扎处于静止状态。

这个研究团队发现,在一天7小时的环境下,虽然总睡眠时数与REM睡眠时数并无不同,实验鼠放弃求生的消极行为显著性的比在一天24小时的正常环境下来得长。这个实验提供了证据,支持生理时钟本身的紊乱能够导致抑郁症状的行为。

图4. 即使不影响睡眠时间,紊乱的生理时钟本身能够导致抑郁症状的行为。
图4. 即使不影响睡眠时间,紊乱的生理时钟本身能够导致抑郁症状的行为。研究团队利用T7的光周期,分离生理时钟与睡眠恒定之间的同步,并探讨在总睡眠时数与REM睡眠时数不变的条件下,不稳定的生理时钟节律是否本身能让本来健康的实验鼠出现抑郁症状。(A)实验鼠从T24的环境转入T7的环境,其睡眠时间与REM睡眠的比例并没有被影响。(B)在T7的环境下,小鼠的求生意念显著降低,放弃求生的时间变长,是抑郁症状之一。图A和图B来自同一个团队但发表于不同的时间。

再更进一步而言,甚至有时钟基因突变的实验鼠(Clock Δ 19 mice)被用为临床前动物模型以研究躁郁症。只是呢,研究员发现CLOCK这个时钟基因的突变,不是让实验鼠变得抑郁,而是会让实验鼠变得「狂躁」:活动量变高、睡眠时数减少、并且对药物/甜食有较高的上瘾程度。但是,躁郁症的特征是狂躁与抑郁之间的不停转换,这样的话,狂躁的Clock Δ 19实验鼠,还能作为这个疾病的实验对象吗?

有一派的学者认为,虽然Clock Δ 19实验鼠并不是「完美」的实验对象,但Clock Δ 19实验鼠在一天之内有着狂躁与平复情绪之间的转换,也就是说这个实验鼠并不是一直处于情绪高昂的过动状态,而是具有心境上的快速转变,因此还是具有研究上的价值。除此之外,许多躁郁症患者有心血管疾病、糖尿病、高血脂、脂肪肝等代谢疾病,都能在Clock Δ 19实验鼠身上发现。

尽管具有副作用,锂盐是常见的用于减缓躁郁症病情的药物。由于锂盐在研究过程被多次举证能够改善Clock Δ 19实验鼠的行为,甚至回复到与健康鼠无异,因此Clock Δ 19实验鼠,也被用于了解锂盐是如何改善情绪与躁郁症行为的对象之一。

尽管不合直觉,睡眠剥夺在许多临床试验上(~60%病患)对于抑郁症状都有正向的改善。相较于抗抑郁药物需要2-4周才能见到显著的改善效果,睡眠剥夺的抗抑郁效果快速许多,而且成效显著。但是,约有80%病患的抑郁症状都会在病患恢复睡眠时复发,甚至简短的午睡都能将睡眠剥夺的疗效打折扣。

令人振奋的是,一篇来自于UCSD与UC Irvine的合作结果显示,如果睡眠剥夺搭配生理时钟医学的治疗,能够快速且显著的改善躁郁症的病情,而且睡眠剥夺的效果能持续得更久。在这篇研究里,共有49位参与者(平均年龄40岁,男女比并没有非常平均)。其中32位中的27位受试者参与全程,接受睡眠剥夺搭配生理时钟医学的治疗:先接受长达33小时的睡眠剥夺(这33小时内都不能睡觉),并在后续3天回复睡眠,但是接受光治疗与生理时钟调整的共同治疗。

他们的研究报告显示,尽管睡眠剥夺只有第一个晚上,而且所搭配的生理时钟疗程(光治疗与生理时钟调整)只有后续的3个晚上,躁郁症的病情的改善效果可长达7个礼拜,是过去单独的睡眠剥夺的效果完全不能比的。

这真的是非常鼓舞人心的好消息,而我们也能继续期待着,透过对躁郁症本身与生理时钟机制越来越多的认识,科学家将能够把越来越多的研究成果结合临床医学,减少躁郁症患者或是其他精神疾病的患者,只能透过追寻酒精与药物的慰藉,甚至选择结束自己的生命,以悲剧结束他们生病的大脑。

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